12 Monkeys, insanlığı yok olmanın eşiğine getiren ölümcül bir virüs sonrası 2035 yılında hayatta kalanların yer altı kolonilerinde yaşamaya başlamasını konu alır. Salgının kaynağını bulup geleceği değiştirmek isteyen bilim insanları, zamanda geriye yolculuk yapabilen bir makine geliştirir. Bu tehlikeli görev için eski mahkûm James Cole seçilir ve kendini yıllar önce bir akıl hastanesinde bulur. Ancak James’in gelecekten geldiğine ve yaklaşan felaketi durdurmaya çalıştığına kimse inanmaz.