Lie to Me, dünyanın önde gelen yalan araştırmacılarından Dr. Cal Lightman’ın insan davranışlarını okuyarak gerçekleri ortaya çıkarmasını konu alır. Yüz ifadeleri, beden dili ve ses tonundaki en küçük değişimleri analiz eden Lightman, kolluk kuvvetleri ve devlet kurumlarına karmaşık vakalarda yardımcı olur. İnsanların ne zaman ve neden yalan söylediğini çözme yeteneği, onu gerçeğe ulaşmada benzersiz bir uzmana dönüştürür. Ancak bu üstün beceri, başkalarını kandırmasını da kolaylaştırarak karakterin ahlaki sınırlarını daha karmaşık hale getirir.