True Blood, Japon bir bilim insanının sentetik kanı icat etmesiyle vampirlerin gizlenen efsanevi varlıklar olmaktan çıkıp toplumun bir parçası hâline geldiği karanlık ve çarpıcı bir dünyayı konu alır. İnsanlar artık vampirler için zorunlu bir besin kaynağı olmaktan çıksa da korku, önyargı ve güvensizlik hâlâ devam eder. Dinî liderler, siyasetçiler ve vampir grupları bu yeni düzen karşısında taraflarını seçerken, Louisiana’nın küçük kasabası Bon Temps’te insanlar ve vampirler arasındaki sınırlar giderek bulanıklaşır.